Retsch wspiera prace badawczo-rozwojowe w branży farmaceutycznej

Młyny Retsch służą do mielenia aktywnych składników farmaceutycznych (API) i substancji pomocniczych do określonej wielkości cząstek, co ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia stałej skuteczności i biodostępności leków. Wielkość cząstek może znacząco wpływać na szybkość rozpuszczania, wchłanianie i dystrybucję leku w organizmie. Substancje pomocnicze, które są substancjami nieaktywnymi sformułowanymi wraz z substancją czynną leku, wymagają odpowiedniego rozmiaru i homogenizacji, aby zapewnić ich prawidłowe działanie w preparacie. Specjalne zastosowania wymagają nanotechnologii, kokryształów lub mechanosyntezy w celu znalezienia nowych substancji czynnych, przy czym oba te zaawansowane podejścia mogą być pomocne dzięki technologii Retsch. W tej sekcji przedstawiono osiem różnych przypadków użycia wraz z ich najlepszymi praktykami:

Zapoznaj się z tematami omówionymi w tym rozdziale:

Młyny Retsch do mielenia próbek materiałów, takich jak API

Substancje czynne (API) oraz substancje pomocnicze mogą być mielone w różnych młynach Retsch. W zależności od właściwości materiału, preferowane jest mielenie w zamkniętych naczyniach, stosowanych w młynach kulowych Retsch, aby zapobiec powstawaniu pyłu w przypadku substancji o wysokiej aktywności. Przykładowo, 100 ml jednowodnego mleczanu laktozy można rozdrobnić w młynie PM 100 w ciągu 1 godziny przy 450 obr./min, zmniejszając wartość D90 ze 100 µm do 5 µm. Proces prowadzony był w warunkach mielenia na mokro, co oznacza, że próbka została zmieszana z 90 ml propanolu. Mielenie na mokro najczęściej przeprowadza się w naczyniach z tlenku cyrkonu – w tym przypadku 250 ml z 150 ml kul o średnicy 2 mm, również wykonanych z tlenku cyrkonu. Tlenek cyrkonu charakteryzuje się bardzo wysoką odpornością na ścieranie, co minimalizuje zużycie materiału podczas etapu mielenia na drobno, osiąganego dzięki intensywnemu tarciu pomiędzy kulami. Wydłużony czas mielenia oraz zastosowanie mniejszych kul pozwala na uzyskanie jeszcze drobniejszych cząstek w młynie planetarno-kulowym Retsch.

Farmakologicznie obojętne materiały próbek, takie jak skrobia czy laktoza stosowane jako substancje pomocnicze, mogą być mielone w młynie ZM 300 lub RM 200. Na przykład próbka laktozy o objętości 100 ml i początkowej wielkości cząstek 400 µm może zostać rozdrobiona w RM 200 do cząstek mniejszych niż 100 µm w ciągu 10 minut. Możliwe jest zastosowanie różnych materiałów narzędzi mielących, m.in. twardej porcelany lub agatu. Większe ilości próbek mogą być przetwarzane w ZM 300. Próbki wykazujące tendencję do zlepiania się lub aglomeracji mogą być mielone kriogenicznie z użyciem ciekłego azotu w celu ich kruszenia. Zaleca się również zastosowanie cyklonu. Na przykład 100 g próbek o wielkości 3 mm zostało rozdrobionych do cząstek poniżej 500 µm w czasie 1 minuty. W zależności od właściwości próbki, ZM 300 umożliwia także uzyskanie końcowej ziarnistości poniżej 40 µm.

Mielenie z kontrolą temperatury w celu zachowania substancji wrażliwych na podwyższoną temperaturę

Another example is temperature controlled wet grinding of APIs (or excipients) – here the MM 500 control or the High Energy Ball Mill Emax are beneficial. 15 g of API substance were mixed with 25 ml of Isopropanol and ground in 50 ml zirconium oxide grinding jars with 110 g of 2 mm grinding balls. The grinding process was carried out using an external chiller set to 5 °C for 30 minutes at 2000 rpm. To maintain a specific temperature range, the unique temperature mode of the Emax was utilized. The minimum temperature was set to 40 °C and the maximum to 50 °C, ensuring that grinding occurred only within this range. When the jar reached 50 °C, grinding was paused until it cooled to 40 °C, at which point grinding resumed. This special mode guarantees that the sample does not overheat during milling, with all operations, including the duration of grinding breaks, being automated.

After just 30 minutes of total process time, the original 1 mm sample was milled down to 4 µm particles. Higher fineness can be achieved by pre-grinding to less than 200 µm with 10 mm balls, followed by fine grinding with 0.5 mm balls and extended grinding time. For larger sample amounts, 125 ml grinding jars can be used. Some APIs require cryogenic grinding at -196°C, where approximately 8 g of sample can be placed in a 50 ml jar of the Cryomill. Pulverization to 100-200 µm is typically completed within 20 minutes, including pre-cooling time.

Podsumowanie: Retsch oferuje odpowiednie urządzenia do bezpiecznego mielenia małych i średnich ilości próbek z zachowaniem kontrolowanej temperatury.

Młyny wykorzystywane do mieszania substancji czynnych (API) z substancjami pomocniczymi podczas opracowywania formulacji

Mieszanie substancji czynnych (API) z substancjami pomocniczymi to częsty temat badań farmaceutycznych. Wydajne mieszanie można osiągnąć, korzystając z młynów miksujących, które umożliwiają jednoczesne przygotowanie do 6 próbek po 20 ml każda, lub młynów planetarno-kulowych Retsch, oferujących objętości próbek do 4 x 200 ml. Przykładowo, w celu demonstracji efektywności mieszania, 196 g skrobi połączono z 4 g pigmentu. Mieszaninę wraz z 200 kulami mielącymi o średnicy 10 mm umieszczono w słoikach mielących o pojemności 500 ml. Po 5 minutach pracy przy 200 obr./min – umiarkowanej prędkości zapewniającej wyłącznie efekt mieszania bez rozdrabniania cząstek – uzyskano idealną jednorodność mieszaniny.

Badania nad nanotechnologią – korzyści z zastosowania młynów Retsch

Wysokoenergetyczne młyny kulowe firmy Retsch, takie jak Emax, seria PM lub MM 500 Nano and Control, są wykorzystywane do opracowywania nanocząstek. Tego typu nanostruktury pozwalają na uzyskanie korzystniejszych właściwości w zakresie dostarczania substancji czynnych, co stanowi ważny kierunek badań w farmaceutycznym R&D. Jako substancję modelową w tych procesach wykorzystuje się m.in. TiO₂.

Mielenie na mokro oraz do skali nano w młynie PM 300

Mielenie na mokro pozwala na uzyskanie rozdrobnienia poniżej 5 µm. Małe cząstki mają tendencję do gromadzenia na powierzchni ładunków elektrycznych, co prowadzi do aglomeracji i uniemożliwia mielenie na sucho. Dodanie cieczy lub dyspergatora pozwala na utrzymanie cząstek odseparowanych od siebie.

Uzyskanie bardzo drobnych cząstek na poziomie 100 nm lub nawet mniejszych (mielenie nano) metodą mielenia na mokro wymaga zastosowania zjawiska tarcia w stopniu większym niż zjawiska rozbijania. Osiąga się to poprzez użycie dużej ilości małych kul mielących, przez co powierzchnia trąca jest bardzo duża. Idealne wypełnienie naczynia drobnymi kulami wynosi w takim przypadku ok. 60%. Obejrzyj wideo, aby dowiedzieć się więcej na temat napełniania naczynia, mielenia na mokro oraz odzyskiwania próbki.

^{Wideo prezentuje mielenie na mokro w planetarnym młynie kulowym PM 100.}

Dwutlenek tytanu w naczyniu 125 ml

Grafika przedstawia wynik rozdrabniania dwutlenku tytanu (TiO2) przy 650 obr/min i 800 obr/min w PM 300 oraz czas pracy netto. Przy wyższym wkładzie energii przy 800 obr/min, wielkość cząstek zmniejsza się szybciej. Należy jednak wziąć pod uwagę zwiększony efekt nagrzewania się próbki przy 800 obr/min, ponieważ może on generować konieczność stosowania dłuższych przerw.

^{Czas netto mielenia dwutlenku tytanu przy użyciu kul 0,1 mm w roztworze fosforanu sodu}

12 g substancji czynnej (API) o wielkości cząstek 15 µm zmieszano z 26 ml heptanu oraz 110 g kul mielących z tlenku cyrkonu o średnicy 0,5 mm. Mieszaninę umieszczono w 50 ml naczyniu mielącym z tlenku cyrkonu. Proces mielenia prowadzono w młynie wysokoenergetycznym Emax przez 2,5 godziny przy 2000 obr./min, uzyskując bardzo wąski rozkład wielkości cząstek z wartością D90 na poziomie 80 nm. Nanocząstki o wielkości poniżej 100 nm można również uzyskać przy użyciu MM 500 nano lub MM 500 control. Typowy czas mielenia w MM 500 nano wynosi 2–3 godziny przy częstotliwości 35 Hz, natomiast MM 500 control wymaga dłuższego czasu mielenia przy 30 Hz. Model MM 500 control oferuje regulację temperatury, umożliwiając chłodzenie naczyń mielących wodą o temperaturze 4°C. Jeżeli medium mielące nie zamarza w temperaturze 0°C, możliwe jest także prowadzenie mielenia na mokro w temperaturach nawet do –10°C, co pozwala na zachowanie właściwości substancji czynnych wrażliwych na temperaturę.

Podsumowanie: Młyny kulowe Retsch doskonale sprawdzają się we wszystkich zastosowaniach – od mielenia z kontrolą temperatury, przez nanomielenie, aż po mieszanie.

Mielenie materiału roślinnego lub owadów w celu identyfikacji składników

Rośliny często zawierają naturalne składniki, które od dziesięcioleci znajdują zastosowanie w farmacji ze względu na swoje właściwości lecznicze. Również inne materiały, takie jak owady, dostarczają interesujących związków. Tradycyjna medycyna chińska (TCM) oraz inne tradycyjne metody leczenia wykorzystują naturalne surowce. Badania naukowe mają na celu identyfikację substancji czynnych (API) w klasycznych próbkach roślinnych lub zwierzęcych, aby móc je wykorzystać jako nowe substancje lecznicze lub farmaceutyczne. W zależności od początkowej wielkości próbki, ilości materiału oraz wymaganej końcowej ziarnistości, do rozdrabniania tego typu próbek najczęściej stosuje się młyny tnące, młyny z rotorem lub młyny kulowe Retsch.

W zależności od wielkości i twardości próbki, do rozdrobnienia do 1 kg suchych korzeni, owoców, łodyg oraz innych materiałów roślinnych lub owadów do frakcji o wielkości 1–8 mm potrzeba od około 20 sekund do 3 minut. W takich przypadkach optymalnym rozwiązaniem jest zastosowanie młyna tnącego SM 100, natomiast dla bardziej wymagających próbek, takich jak gałka muszkatołowa, rekomendowany jest SM 300. Zastosowanie cyklonu w każdym przypadku ułatwia usuwanie lekkich próbek z komory mielenia. Model ZM 300 umożliwia podawanie materiału o wielkości do 10 mm, natomiast młyny tnące przyjmują próbki o wielkości do 60 mm. Do bardzo twardych materiałów zaleca się użycie rotora 6dyskowego zamiast równoległego. W przypadku, gdy wymagane są cząstki drobniejsze niż 1 mm, wskazane jest zastosowanie młynów kulowych Retsch.

Wniosek: Nawet trudne w obróbce lub większe fragmenty materiału roślinnego można łatwo homogenizować za pomocą młynów tnących lub młynów z rotorem marki Retsch.

Mechanochemia w opracowywaniu nowych lub ulepszonych substancji czynnych (API)

Mechanochemia, czyli badanie reakcji chemicznych zachodzących pod wpływem energii mechanicznej, zyskuje coraz większe znaczenie w badaniach farmaceutycznych. Metoda ta polega na inicjowaniu reakcji chemicznych poprzez mielenie, ścieranie lub rozdrabnianie reagentów stałych. Procesy mechanochemiczne oferują szereg przewag nad tradycyjną chemią roztworów, takich jak ograniczenie zużycia rozpuszczalników, zwiększenie szybkości reakcji oraz możliwość syntezy nowych związków chemicznych. Mechanochemiczne reakcje wykorzystywane są do syntezy nowych cząsteczek leków, szczególnie w przypadkach, gdy reakcje w fazie ciekłej są trudne lub mało wydajne. Pozwala to na eksplorację nowych obszarów chemicznych i potencjalne odkrywanie innowacyjnych substancji terapeutycznych. Przykładowo, zespół profesora Duncana Browne’a z UCL School of Pharmacy prowadził badania nad tworzeniem wiązań węgiel-azot, co ma istotne znaczenie w odkrywaniu i rozwoju leków. Zsyntetyzowali oni intermediat w syntezie wortioksetyny, znanego leku przeciwdepresyjnego [1].

Inna publikacja tego zespołu prezentuje możliwość stosowania mechanochemii w młynie MM 400 do bezpośredniej amidacji estrów [2], co pozwala przeprowadzić reakcję w zaledwie 1 godzinę, podczas gdy w roztworze etanolu w temperaturze 70°C proces ten trwa 8 godzin. W tej samej pracy przedstawiono syntezę 2,4 g leku przeciwdepresyjnego Moklobemidu w młynie MM 400 w ciągu zaledwie 1 godziny. Istotnym aspektem są również liczne obserwacje wskazujące, że podgrzewanie może poprawiać wydajność reakcji mechanochemicznych, umożliwiając ich zajście lub przyspieszając przebieg. W przypadku MM 400 powszechnie stosuje się nagrzewnice lub płaszcze grzewcze, o czym świadczą badania grup profesora Ito i profesora Browne’a [3][4][5]. Bardziej zaawansowane, komercyjne rozwiązanie kontroli temperatury oraz możliwości podgrzewania oferuje model MM 500 control, umożliwiający prowadzenie procesów nawet w temperaturze do 100°C.

Współmielenie, tworzenie kokryształów i badanie polimorfizmu

1. Kokryształy składają się z dwóch lub więcej składników krystalicznych, zazwyczaj substancji czynnej (API) oraz koformera, połączonych w określonym stosunku stechiometrycznym za pomocą wiązań niekowalencyjnych. Do wytwarzania farmaceutycznych kokryształów wykorzystuje się młyny kulowe, dzięki czemu możliwa jest poprawa rozpuszczalności, stabilności i biodostępności leku bez zmiany struktury cząsteczkowej substancji czynnej.
2. Różne formy krystaliczne (polimorfy) substancji leczniczej mogą wykazywać znacząco odmienne właściwości fizyczne i chemiczne, takie jak rozpuszczalność czy temperatura topnienia. Badanie polimorfizmu pozwala zidentyfikować stabilne formy leku o pożądanych cechach, co przekłada się na udoskonalenie formulacji i skuteczność produktu leczniczego.
3. Współmielenie odnosi się najczęściej do jednoczesnego mielenia substancji czynnej (API) z substancją pomocniczą, często amorficzną. Taka metoda pozwala na poprawę rozpuszczalności, stabilności oraz biodostępności leku poprzez uzyskanie drobnych i jednorodnych cząstek oraz lepszą płynność proszku. Substancją pomocniczą może być inna substancja czynna, aminokwas lub polimer, taki jak celuloza czy skrobia. Substancje pomocnicze pełnią funkcję lepiszczy, które wiążą składniki tabletki. Do najczęściej stosowanych wypełniaczy należą laktoza, mannitol i fosforan wapnia dwuzasadowy. Inne substancje pomocnicze działają jako lubrykanty, konserwanty, barwniki lub substancje poprawiające smak.

Aby znaleźć optymalny koformer lub substancję pomocniczą dla danej substancji czynnej (API) i określonego zastosowania, zazwyczaj konieczne jest przeprowadzenie badania przesiewowego. Należy zbadać różne proporcje API i drugiej substancji, co prowadzi do licznych możliwych kombinacji. Ponieważ materiały mogą być bardzo kosztowne, analizy najczęściej przeprowadza się w małej skali. Specjalny adapter do badań przesiewowych w młynach planetarnych znacznie usprawnia ten proces, umożliwiając użycie jednorazowych fiolek, takich jak szklane fiolki GC o pojemności 1,5 ml. Adapter posiada 24 pozycje – zewnętrzny pierścień z 16 miejscami i wewnętrzny z 8 miejscami. Zewnętrzny pierścień pozwala na jednoczesne umieszczenie do 16 fiolek, co umożliwia analizę do 64 próbek jednocześnie, przy identycznych warunkach energetycznych w młynie planetarno-kulowym PM 400. Łącznie w jednym cyklu można przebadać 96 próbek. Pierwsze próby skalowania można przeprowadzić w adapterze mieszczącym 7 szklanych fiolek o pojemności 20 ml.

Struktury metaloorganiczne (MOF) w dostarczaniu leków

MOFs are coordination networks with organic ligands and metal ion nodes. They have a high surface area and tunable porosity, making them excellent candidates for drug delivery systems. Mechanochemistry is used to synthesize MOFs that can encapsulate drugs, providing controlled release and targeted delivery mechanisms. Here, the use of thermically controlled mills is very useful. If for example the MM 500 control is used with a chiller, the temperature can be lowered so that intermediates of the chemical reactions can be stabilized and thus the yield of those substances is drastically increased. With the right choice of the milling instrument, completely different educts can be obtained!

Powtarzalna analiza wielkości cząstek za pomocą przesiewaczy Retsch

Przesiewacze Retsch słyną ze swojej precyzji i niezawodności w różnych gałęziach przemysłu, w tym w farmacji. Maszyny te są niezbędne do analizy wielkości cząstek, zapewniając, że materiały spełniają rygorystyczne normy jakości wymagane w zastosowaniach farmaceutycznych. Sterowanie AS 200 i odrzutowiec AS 200 to dwa godne uwagi modele w ofercie firmy Retsch. AS 200 control to wibracyjny przesiewacz wibracyjny, który zapewnia precyzyjną kontrolę nad parametrami przesiewania, dzięki czemu idealnie nadaje się do kontroli jakości oraz badań i rozwoju w przemyśle farmaceutycznym. Wyposażony jest w napęd elektromagnetyczny, który zapewnia spójne wyniki przesiewania, a jego cyfrowe sterowanie pozwala na zapisanie do 99 programów przesiewania, zapewniając powtarzalność i zgodność z wytycznymi ISO 9001.

Z kolei AS 200 jet jest przesiewaczem powietrznym przeznaczonym do wydajnej dyspersji i deaglomeracji drobnych proszków. Model ten jest szczególnie przydatny w przypadku materiałów farmaceutycznych, które wymagają precyzyjnego rozkładu wielkości cząstek. W przeciwieństwie do metody przesiewania wibracyjnego stosowanej w sterowniku AS 200, dysza AS 200 wykorzystuje obracający się strumień powietrza, który skuteczniej rozprasza i deaglomeruje drobne proszki. Ten strumień powietrza wytwarza podciśnienie, które przeciąga cząstki przez sito, zapewniając skuteczne oddzielanie nawet najdrobniejszych cząstek. W związku z tym próbka może być "drobniejszy" podczas analizy za pomocą przesiewacza strumieniem powietrza. Można to zaobserwować na przykład w przypadku próbki drobnego proszku. Użyto sit testowych o rozmiarach oczek 40, 75, 125 i 150 μm. Sterownik AS 200 pracował przy amplitudzie 1,2 mm z funkcją interwału 10 s, przez 5 min. Odrzutowiec AS 200 pracował w trybie szwajcarskim z prędkością 55 obr./min i podciśnieniem 30 mbar – cała procedura wymagała również 5 minut pracy.

W zastosowaniach farmaceutycznych te przesiewacze są używane w celu zapewnienia jednorodności, stabilności i czystości preparatów leków. Dokładna analiza wielkości cząstek ma kluczowe znaczenie dla określenia szybkości rozpuszczania, biodostępności i ogólnej skuteczności produktów farmaceutycznych.

Wniosek: Przesiewacze Retsch są najbardziej odpowiednie do zapewnienia kontroli jakości – niezależnie od tego, czy mówimy o kontroli przychodzącej surowców, wynikach prób badawczo-rozwojowych, czy kontroli produkcji substancji w produkcji.

Synteza kokryształów w skali kilogramowej

Bębnowe młyny Retsch, takie jak TM 300, są wykorzystywane do mechanochemicznej syntezy kokryształów farmaceutycznych w skali kilogramowej. Metoda ta jest przyjazna dla środowiska i wydajna, ponieważ pozwala ograniczyć zużycie energii i zminimalizować wpływ na środowisko dzięki minimalnemu wykorzystaniu rozpuszczalników. Przykładowo, za pomocą TM 300 uzyskano 3,2 kg kokryształów rac-Ibuprofen:Nikotynamid w zaledwie 90 minut, osiągając czystość na poziomie 99%. [6]

TM 500 316L to laboratoryjny młyn kulowy przeznaczony do rozdrabniania dużych ilości próbek – do 35 l. Umożliwia przyjęcie materiału wsadowego o wielkości do 20 mm i osiągnięcie rozdrobnienia nawet do 15 µm dzięki działaniu sił tarcia i uderzenia. Model TM 500 316L jest szczególnie polecany do zastosowań, w których materiał nie może zostać w żaden sposób zanieczyszczony. Wyposażony jest w bęben oraz zasobnik wykonane ze stali nierdzewnej 316L, co gwarantuje całkowicie bezkontaminacyjne przetwarzanie próbek. Zmienna prędkość obrotowa w zakresie od 10 do 50 obr./min pozwala na dostosowanie parametrów pracy do różnych zastosowań. Młyn TM 500 316L posiada także elektroniczną funkcję przechyłu ułatwiającą opróżnianie oraz możliwość programowania przerw w procesie mielenia, co umożliwia bezpieczne przetwarzanie materiałów wrażliwych na podwyższoną temperaturę.

Analiza sitowa w produkcji farmaceutycznej

Przesiewacze Retsch są niezbędnym narzędziem w produkcji farmaceutycznej, umożliwiającym precyzyjną analizę rozkładu wielkości cząstek. Modele AS 200 control oraz AS 200 jet zasługują na szczególną uwagę: pierwszy oferuje precyzyjną kontrolę parametrów przesiewania, natomiast drugi, dzięki technologii dyspersji strumieniem powietrza, idealnie sprawdza się w przypadku bardzo drobnych proszków. Urządzenia te pomagają utrzymać jednorodność, stabilność i czystość formulacji farmaceutycznych, co ma kluczowe znaczenie dla określenia szybkości rozpuszczania, biodostępności oraz skuteczności gotowych produktów leczniczych. Dodatkowo przesiewacze Retsch spełniają wymagania normy ISO 9001, zapewniając powtarzalność oraz wysoką jakość uzyskiwanych wyników.

Oprogramowanie Retsch EasySieve to zaawansowane narzędzie do analizy wielkości cząstek w produkcji farmaceutycznej. Automatyzuje rejestrację, ocenę i zarządzanie danymi pomiarowymi, co znacząco zwiększa efektywność i precyzję procesu przesiewania. EasySieve wyróżnia się intuicyjną strukturą oraz przejrzystymi protokołami pomiarowymi, które przekształcają złożone dane w czytelne wykresy i tabele. Wersja EasySieve CFR umożliwia zgodność z wymogami FDA 21 CFR Część 11, gwarantując integralność oraz bezpieczeństwo danych. Oprogramowanie posiada również zintegrowany moduł AuditTrail, umożliwiający konsekwentną dokumentację każdego etapu procesu przesiewania, a wszystkie dane zapisywane są w zaszyfrowanych bazach danych. AuditTrail Manager oferuje trzy poziomy uprawnień użytkowników – od administratora po użytkownika standardowego.

Referencje

[1] Grupa prof. Duncana L. Browne'a, Wydział Chemii Farmaceutycznej i Biologicznej, University College London: Solidna aminacja Buchwalda-Hartwiga możliwa dzięki mieleniu kulowemu; Org. Biolol. Chem. 2019, 17, 1722 DOI: 10.1039/c8ob01781f [2] Grupa prof. Duncana L. Browne'a, Wydział Chemii Farmaceutycznej i Biologicznej, University College London: Bezpośrednie amidowanie estrów przez mielenie kulowe; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21868-21874; doi.org/10.1002/anie.202106412 [3] Grupa prof. Hajime Ito, Zakład Chemii Stosowanej, Wydział Inżynierii, Uniwersytet Hokkaido: Bezrozpuszczalnikowa redukcja Bechampa za pośrednictwem przy użyciu mechanochemii; DOI: 10.1039/d4mr00138a [4] Grupa prof. Hajime Ito, Zakład Chemii Stosowanej, Wydział Inżynierii, Uniwersytet Hokkaido: Aromatyczna fluoryzacja nukleofilowa w stanie stałym: szybka, praktyczna i przyjazna dla środowiska droga do N-heteroarylowych fluorków; Zielony Chem., 2025, 27, 1771; DOI: 10.1039/d4gc06362g [5] Grupa profesora Duncana L. Browne'a, Wydział Chemii Farmaceutycznej i Biologicznej, University College London: Kontrolowana temperaturą mechanochemia dla katalizowanego niklem sprzężenia sulfomatów arylu Suzukiego-Miyaura poprzez mielenie kulowe i wytłaczanie dwuślimakowe; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210508; doi.org/10.1002/anie.202210508 [6] Jan-Hendrik Schöbel, Frederik Winkelmann, Joel Bicker i Michael Felderhoff; Mechanochemiczna synteza w skali kilogramowej kokryształów rac:ibuprofen:nikotynamidu